Metachromatische Leukodystrophie krankheit (MLD)
Metachromatische Leukodystrophie krankheit (MLD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Anhäufung von Sulfatiden (sulfatierte Glykosphingolipide, insbesondere Sulfogalaktosyl-Ceramide or Sulfogalaktosyl-Cerebroside) im Nervensystem und in den Nieren gekennzeichnet durch einen Verlust der Chromatinstruktur ist. Nach der Bestimmung des Krankheitsalters werden drei Arten von Formen unterschieden: spätinfantil, juvenil und adult. Die Prävalenz von MLD bei der Geburt liegt zwischen 0,5 und 1:50.000 (wobei 60 Prozent spätinfantil, 20-30 Prozent juvenil und 10-20 Prozent erwachsen sind). Metachromatische Leukodystrophie krankheit(MLD).
Die Prävalenzrate wird auf eine von 625.000 Menschen geschätzt. Die spätinfantile Form ist die am häufigsten anzutreffende. Ihre Symptome beginnen in der Phase des Lauflernens mit Muskelhypotonie, Gangstörungen, Optikatrophie und motorischer Regression, die alle vor einer Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit auftreten.
Das periphere Nervensystem ist vollständig betroffen und die Geschwindigkeit der Nervenimpulsübertragung ist verlangsamt. Es dauert nur wenige Jahre, bis die Krankheit in einen Zustand der Degeneration übergeht, und der Tod tritt innerhalb von 5 Jahren nach Auftreten der ersten Anzeichen und Symptome ein. Insbesondere im Urin (Sulfatidurie) muss nach einer Erhöhung der Sulfatid-Menge gesucht werden. Metachromatische Leukodystrophie krankheit(MLD).
– Die juvenile Form manifestiert sich im Alter von 4-5 Jahren mit einem Stillstand der geistigen Entwicklung, gefolgt von motorischer Regression, zerebralen Krampfanfällen und Ataxie ua. Obwohl diese Form langsamer fortschreitet als die infantile, endet sie immer mit dem Tod, meist vor dem 21. Lebensjahr. – Die adulte Form der Krankheit kann bereits im Alter von 15 Jahren beginnen, wird jedoch oft erst im Erwachsenenstadium der Krankheit diagnostiziert.
Die häufigsten klinischen Symptome sind motorische oder psychiatrische Störungen, und das Fortschreiten ist recht langsam. Die Krankheit kann sich sowohl in Form eines Hustenanfalls als auch auf andere Weise äußern. Sulfatide werden in großen Mengen mit dem Urin ausgeschieden, Metachromatische Leukodystrophie krankheit(MLD) wenn auch in geringerer Geschwindigkeit als in den vorherigen Formen. Die MLD wird durch einen autosomal-rezessiven Prozess eliminiert. Ursache ist ein Defekt im Metabolismus des Cerebrosidsulfats. Meist liegt ein Arylsulfatase-A-Enzymmangel vor.
Das Gen für dieses Enzym (ARSA) liegt in der chromosomalen Region 22q13.31-qter des menschlichen Genoms. Die Aktivität des Arylsulfatase-A-Enzyms ist bei der spätinfantilen Form der MLD entweder extrem gering oder fehlt ganz. Enzymmangel und Sulfatidurie sind auch in der juvenilen Form vorhanden, jedoch weniger ausgeprägt als in der infantilen Form. Schließlich wird entdeckt, dass die Enzyme in der reifen Form des Organismus eine größere Restaktivität aufweisen. In wenigen Fällen wurden Mutationen im SAP-B-Gen in der chromosomalen Region 10q22.1 entdeckt.
Es enthält den genetischen Code für Saposin B, ein Aktivatorprotein, das für die enzymatische Hydrolyse von Lipidmolekülen benötigt wird. Die klinischen Symptome der MLD mit einem Mangel an Aktivatorfunktion sind die gleichen wie bei der infantilen oder juvenilen Form der MLD. Die Arylsulfatase A-Aktivität in vitro ist normal, aber die Sulfatidkonzentrationen sind erhöht, was darauf hindeutet, dass das Enzym richtig funktioniert. Es ist möglich, ein heterozygotes Screening sowie eine pränatale Diagnostik durchzuführen.
Eine Knochenmarktransplantation kann bei Patienten mit infantilen oder juvenilen Formen durchgeführt werden, die sich erst im Entwicklungsstadium befinden. Sie wird vor Einsetzen der Symptome durchgeführt und hat das Ziel, die neurokognitiven Funktionen des Patienten zu stabilisieren. Ein erfolgreiches Ergebnis kann hingegen nicht garantiert werden. Derzeit wird an der Wirksamkeit von Enzymersatz-Therapieverfahren geforscht.
Die MLD ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die die Gliedmaßen befällt. Aufgrund eines genetischen Defekts kann das Enzym “Arylsulfatase A” (ARSA) bei MLD-Patienten nicht oder nur fehlerhaft hergestellt werden. Die Menge der im Enzym noch vorhandenen “Ruheaktivität” sowie die genaue MLD-Form wird durch die jeweilige Mutation bestimmt. Außerdem gibt es Bugs,
die dazu führen, dass ARSA korrekt gebildet, aber nicht aktiviert wird, obwohl ARSA korrekt gebildet, aber nicht aktiviert wird (Aktivator-Mangel). ARSA ist an der Sulfatierung von sulfatiertem Wasser beteiligt. Können die Sulfatide aufgrund des Fehlens von ARSA nicht verstoffwechselt werden, reichern sie sich in den Lysosomen von Zellen verschiedener Organe an, was zu Zellschädigungen insbesondere im Gehirn und peripheren Nerven führt (auch bekannt als „lysosomale Speicherkrankheit“).